Опиатергическая система регуляции

Опиатергическая (опиоидная) система регуляции - это совокупность опиатных рецепторов (ОРц) в различных органах и тканях, их лиганды (опиаты и опиоиды) и система путей их взаимодействия.

Основной отдел опиатергической системы регуляции - это обезболивающая (антиноцицептивная) система, подавляющая боль.

Эндогенная опиоидная система в норме находится в состоянии относительного покоя и активируется лишь при действии возмущающих факторов, т.е. в ситуациях, когда нарушаются гомеостатические процессы.

Лиганды опиатергической системы

Опиоиды

Опиаты - это класс наркотиков, получаемых на основе алкалоидов опийного мака. Они включают в себя опиум, морфин, героин и их смеси.

Опиоиды - это вещества, отличающиеся по структуре от структуры морфина, но действующие на организм по сходному механизму через опиоидные рецепторы.

Опиаты (греч. opos – сок) – это группа лигандов для опиоидных рецепторов организма, с обезболивающим и эйфорическим эффектом. Она включает в себя несколько подгрупп.
Подгруппы опиатов:
1) опиаты естественного происхождения (морфий, кодеин и др.);
2) полусинтетические опиаты (героин, дигидроморфинон и др.);
3) синтетические опиаты (метадон, меперидин, феназоцин и др.);
4) антагонисты опиатов, которые при отдельном их применении обнаруживают опиатоподобные свойства (например, налорфин):
5) эндогенные опиаты (опиоидные пептиды), синтезирующиеся в организме естественным, физиологическим образом.

Опий (опиум) — это натуральный продукт, получающийся при надрезании незрелых головок опийного мака Papaver somniferum. Млечный сок, вытекающий из надрезов, собирается вручную и высушивается на воздухе, образуя опийную смолу, или опий-сырец. В состав опия входят более 50 активных алкалоидов, составляющих 10—20% общей массы, относительные количества которых зависят от условий произрастания, климата, сорта и возраста растения и др. Морфин (морфий) является основным активным химическом веществом (алкалоидом) в опиуме (кодеин - это другой опиат, найденный в опиуме), он в 10 раз сильнее опиума-сырца по своему действию на организм.

Морфин является важнейшим (по значению и количеству) алкалоидом опия, его в опии содержится до 42%, это составляет почти половину всех имеющихся в нём алкалоидов. Далее следуют: кодеин – 12%, носкапин – 21%, тебаин – 6,5%, папаверин – 18%.

Обезболивающий эффект опиатов в сравнении с морфином

Опиаты являются самыми мощными и эффективными обезболивающими лекарственными препаратами, известными медицине. Ограничения в их применении как анальгетиков, происходит, главным образом из-за их способности вызывать толерантность и зависимость.

В 70-е годы ХХ века были открыты мозговые рецепторы, избирательно отвечающих на воздействие опиатов, которые были названы "рецепторами опиатов". Начался научный поиск "естественных опиатов мозга" и в 1975 году несколько таких веществ было открыто. В совокупности их стали называть "эндорфины", т.е. морфины эндогенного происхождения. По химическому строению эндорфины оказались пептидами, поэтому группу этих веществ стали называть "опиоидные пептиды", т.е. пептиды с действием, подобным опиуму (опиатам).

К семейству опиоидных пептидов относятся энкефалины, эндорфины, динорфины, а также дельторфины, геморфины, киоторфины, синдифалин, и кроме этого - группа параопиоидных нейропептидов.

Попав в кровеносную систему, опиоиды разносятся по телу и скапливаются в почках, легких, печени, селезенке, пищеварительном тракте, также как и в головном мозге. Только некоторые опиаты, такие как морфин преодолевают гематоэнцефалический барьер. Действительно, основное различие между морфином и более сильнодействующим наркотиком героином состоит в том, что героин более липидорастворим и поэтому легче преодолевает гематоэнцефалический барьер. Достигнув мозга, героин превращается в морфин. Таким образом, героин оказывается более удобной оболочкой для транспортировки морфина в мозг, чем морфин сам по себе.

В лаборатории синтеза пептидов Кардиологического научно-производственного комплекса был синтезирован гексапептид с аминокислотной последовательностью Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg, представляющий собой стабилизированный (резистентный к действию аминопептидаз вследствие включения D-аланина) аналог лей-энкефалина, по ряду свойств существенно отличающийся от многих других эндогенных опиоидов и их структурных аналогов: он плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывает физической зависимости, преимущественно взаимодействует с дельта-ОР, которые обеспечивают вегетативные и многие другие периферические эффекты опиоидов. Этот аналог ЛЭК зарегистрирован и используется в качестве фармпрепарата "Даларгин".

Рецепторы опиатергической системы

Обнаружение опиатных рецепторов на энтеральных нейронах, выработки энкефалинов в энтероэндокринных клетках и клинической эффективности ингибиторов энкефалиназ в лечении диареи подтверждают, что эндогенные энкефалины могут также влиять на моторику и сенсорные функции кишечника.

ОРц представляют собой специфические участки связывания, находящиеся преимущественно на цитоплазматической мембране и способные образовывать с опиатами и опиоидами специфические комплексы, обеспечивающие исходную чувствительность реагирующих клеток-мишеней к соответствующим лигандам. Взаимодействие опиоидного лиганда с ОРц активирует клетки-мишени и инициирует запуск характерного ответа и реализацию соответствующего эффекта.

 Опиатные рецепторы сконцентрированы в основном в ЦНС, но содержатся также в периферических органах и тканях. В мозге опиатные рецепторы находятся в основном в структурах, имеющих непосредственное отношение к передаче и кодированию болевых сигналов. В зависимости от чувствительности к разным лигандам среди опиатных рецепторов выделяют субпопуляции: 1-(мю), 2- (каппа), 3-(дельта), 4-(сигма), 5-(эпсилон), имеющие различную функциональную значимость.
По характеру взаимодействия с опиатными рецепторами все опиоидергические препараты подразделяются на:
- агонисты (активируют все типы рецепторов) — морфин, тримеперидин, трамадол, фентанил и др.;
- частичные агонисты (активируют преимущественно мю-рецепторы) — бупренорфин;
- агонисты-антагонисты (активируют каппа- и сигма- и блокируют мю- и дельта- опиатные рецепторы) — пентазоцин, налорфин (блокирует преимущественно мю-опиатные рецепторы и в качестве анальгетика не применяется);
- антагонисты (блокируют все типы опиатных рецепторов) — налоксон, налтрексон.
В механизме действия опиоидов играет роль угнетающее влияние на таламические центры болевой чувствительности, проводящие болевые импульсы к коре головного мозга.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АКТИВАЦИИ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ (по M. L. Buck, J. J. Blumer, 1991)

Тормозное действие опиатных анальгетиков в структурах ЦНС реализуется посредством активации пре- и постсинаптических опиоидных рецепторов. Более 90% опиоидных рецепторов в дорсальных рогах спинного мозга представлены пресинаптическими μ- и d-опиатными рецепторами, которые преимущественно расположены на центральных терминалях С-афферентов, выделяющих в качестве медиатора глутамат и субстанцию Р. Активация опиоидными анальгетиками пресинаптических μ- и δ-опиатных рецепторов снижает секрецию глутамата и субстанции Р из центральных афферентных терминалей в ответ на болевое раздражение тканей и ограничивает передачу ноцицептивных сигналов в центральные структуры мозга. Активация постсинаптических μ-опиатных рецепторов способствует гиперполяризации мембраны ноцицептивных нейронов и снижает их возбудимость. В свою очередь, как пресинаптическое, так и постсинаптическое торможение ноцицептивных нейронов опиоидами приводит к развитию стойкого обезболивания. В настоящее время d- и e-рецепторы изучены недостаточно. При характеристике наркотического анальгетика в основном учитывают его взаимодействие с μ-, k -, s -рецепторами.

***

КЛАССИФИКАЦИЯ ОПИОИДНЫХ ЛИГАНДОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ОПИАТНЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ РАЗЛИЧНЫХ ТИПОВ (по M. L. Buck, J. J. Blumer, 1991, Д. А. Харкевичу, 2001)

*Источник: www.provisor.com.ua/archive/2011/N03/bupren_0311.php*