Пептидная регуляция

Пептидная регуляция в организме осущестувляется с помощью регуляторных пептидов (РП), состоящих всего из 2-70 аминокислотных остатков в отличие от более длинных белковых цепочек.

Пептидный «фон», присутствующий во всех тканях, традиционно воспринимался раньше просто как «обломки» функциональных белков, но оказалось, что он выполняет важную регуляторную функцию в организме. «Теневые» пептиды формируют глобальную систему биорегуляции (в виде хеморегуляции) и гомеостаза, — возможно, более древнюю, чем эндокринная и нервная системы.

В частности, эффекты, оказываемые пептидным «фоном», могут проявляться уже на уровне отдельной клетки, в то время как невозможно себе представить работу нервной или эндокринной системы в одноклеточном организме.

Определение понятия

Пептиды - это гетерополимеры, мономером которых являются остатки аминокислот, соединённые между собой пептидной связью.

Пептиды можно образно назвать «младшими братьями» белков, т.к. они состоят из тех же мономеров, что и белки - аминокислот. Но если такая полимерная молекула состоит более чем из 50 аминокислотных остатков — то это белок, а если менее — то пептид.

Большинство хорошо известных биологических пептидов (а их не так уж много) являются нейрогормонами и нейрорегуляторами. Основные пептиды с известной функцией в человеческом организме — пептиды тахикининового ряда, вазоактивные интестинальные пептиды, панкреатические пептиды, эндогенные опиоиды, кальцитонин и некоторые другие нейрогормоны. Кроме этого, важную биологическую роль играют антимикробные пептиды, секретируемые как животными, так и растениями (встречаются, например, в семенах или в слизи лягушек), а также антибиотики пептидной природы.

Но оказалось, что кроме этих пептидов, обладающих вполне определёнными функциями, ткани живых организмов содержат довольно мощный пептидный «фон», состоящий в основном из фрагментов более крупных функциональных белков, имеющихся в организме. Долгое время поэтому считалось, что такие пептиды — всего лишь «обломки» рабочих молекул, которые организм ещё не успел «подчистить». Однако в последнее время становится понятно, что этот «фон» играет важную роль в поддержании гомеостаза (тканевого биохимического равновесия) и регуляции множества жизненно важных процессов самого общего характера — таких как рост, дифференциация и восстановление клеток. Не исключено даже, что система биорегуляции на основе пептидов — эволюционный «предшественник» более современных эндокринной и нервной систем.

Изучением роли пептидных «пулов» стала заниматься специальная научная дисциплина — пептидомика.

Молекулярные пулы биомолекул выстраиваются в закономерном порядке.

Молекулярные пулы биомолекул

Генóм (совокупность генов) →

Транскриптóм (совокупность транскриптов, полученных на основе генов путём транскрипции) →

Протеóм (совокупность протеинов-белков, полученных на основе транскриптов путём трансляции) →

Пептидóм (совокупность пептидов, полученных на основе расщепления белков).

Таким образом, пептиды находятся в самом конце молекулярной цепочки информационно взаимосвязанных биомолекул.

gmdp.jpeg

Рис. 1. Структурная формула молекулы ГМДП. Источник изображения: https://artpharma.ru/d/slayd3.jpg

Один из первых активных пептидов был получен из болгарской простокваши, которую в своё время высоко ценил ещё И.И. Мечников. Компонент клеточной стенки бактерий простокваши — глюкозаминил-мурамил-дипептид (ГМДП), — оказывает на организм человека иммуностимулирующее и противоопухолевое действие. Он был открыт при изучении кисломолочной бактерии Lactobacillus bulgaricus (болгарская палочка). Фактически, этот элемент бактерии представляет для иммунной системы как бы «образ врага», мгновенно запускающий каскад поиска и удаления патогена из организма. Кстати, быстрый ответ — неотъемлемое свойство врождённого иммунитета, в отличие от адаптивной реакции, требующей до нескольких недель, чтобы «развернуться» полностью. На основе ГМДП был создан лекарственный препарат ликопид, применяющийся сейчас для широкого спектра показаний, связанных в основном с иммунодефицитами и инфекционными заражениями — сепсисом, перитонитом, синуситами, эндометритами, туберкулёзом, а также при различных видах лучевой и химиотерапии.

В начале 1980-х годов стало понятно, что роль пептидов в биологии сильно недооценена — их функции много шире, чем у всем известных нейрогормонов. Прежде всего, обнаружилось, что пептидов в цитоплазме, межклеточной жидкости и тканевых экстрактах много больше, чем считалось до того — как по массе, так и по числу разновидностей. Более того, состав пептидного «пула» (или «фона») в разных тканях и органах существенно отличается, и эти отличия сохраняются у разных особей. Число «свеженайденных» в тканях человека и животных пептидов в десятки раз превышало количество пептидов «классических» с хорошо изученными функциями. Таким образом, разнообразие эндогенных пептидов значительно превосходит известный ранее традиционный набор пептидных гормонов, нейромодуляторов и антибиотиков.

Точный состав пептидных пулов определить сложно, — прежде всего, потому, что число «участников» существенным образом будет зависеть от концентрации, которую считать значимой. При работе на уровне единиц и десятых долей наномоля (10⁻⁹ М) это несколько сотен пептидов, однако при увеличении чувствительности методик до пикомолей (10⁻¹² М) число зашкаливает за десятки тысяч. Считать ли такие «минорные» компоненты за самостоятельных «игроков», или же принять, что они не имеют собственной биологической роли и представляют лишь биохимический «шум» — вопрос открытый.

Довольно хорошо изучен пептидный пул эритроцитов. Установлено, что внутри эритроцитов происходит «нарезание» гемоглобиновых α- и β-цепей на серию крупных фрагментов (всего выделено 37 пептидных фрагментов α-глобина и 15 — β-глобина) и, кроме того, эритроциты выделяют в окружающую среду множество более коротких пептидов. Пептидные пулы образуются и другими культурами клеток (трансформированными миеломоноцитами, клетками эритролейкемии человека и др.), т.е. продукция пептидов культурами клеток — широко распространённый феномен. В большинстве тканей 30–90% всех идентифицированных пептидов являются фрагментами гемоглобина, однако идентифицированы и другие белки, порождающие «каскады» эндогенных пептидов, — альбумин, миелин, иммуноглобулины и др. Для части «теневых» пептидов предшественников пока не найдено.

Свойства пептидома

1. Биологические ткани, жидкости и органы содержат большое число пептидов, образующих «пептидные пулы». Эти пулы образуются как из специализированных белков-предшественников, так из белков с иными, своими собственными, функциями (ферментов, структурных и транспортных белков и др.).

2. Состав пептидных пулов устойчиво воспроизводится при нормальных условиях и не обнаруживает индивидуальных отличий. Это значит, что у разных особей их пептидóм мозга, сердца, лёгких, селезёнки и других органов будет примерно совпадать, но между собой эти тканевые пептидные пулы будут достоверно различаться. У разных видов (по крайней мере, среди млекопитающих) состав аналогичных тканевых пулов также весьма схож.

3. При развитии патологических процессов, а также в результате стрессов (в том числе длительного лишения сна) или применения фармакологических препаратов состав пептидных пулов меняется, и иногда довольно сильно. Это может использоваться для диагностики различных патологических состояний, в частности, такие данные есть для болезней Ходжкина и Альцгеймера.

Функции пептидома

1. Компоненты пептидóма участвуют в регуляции нервной, иммунной, эндокринной и других систем организма, причём их действие можно рассматривать как комплексное, — то есть, осуществляемое сразу всем ансамблем пептидов.

Таким образом, пептидные пулы осуществляют общую биорегуляцию в содружестве с другими системами на уровне всего организма.

2. Пептидный пул в целом регулирует долговременные процессы («долго» для биохимии — это часы, дни и недели), отвечает за поддержание гомеостаза и регулирует пролиферацию, гибель и дифференцировку составляющих ткань клеток.

3. Пептидный пул образует тканевой полифункциональный и полиспецифичный «биохимический буфер», который  смягчает метаболические колебания, что позволяет говорить о новой, ранее неизвестной системе регуляции на основе пептидов. Этот механизм дополняет давно известные нервную и эндокринную системы регуляции, поддерживая в организме своеобразный «тканевой гомеостаз» и устанавливая равновесие между ростом, дифференцировкой, восстановлением и гибелью клеток.

Таким образом, пептидные пулы осуществляют местную тканевую регуляцию на уровне отдельной ткани.

Механизм действия тканевых пептидов

Один из главных механизмов действия коротких биологических пептидов — через рецепторы уже известных пептидных нейрогормонов. Сродство «теневых» тканевых пептидов к этим рецепторам очень низкое — в десятки или даже тысячи раз ниже, чем у «основных» специфических биолигандов. Но нужно принимать во внимание тот факт, что концентрация «теневых» пептидов примерно в такое же число раз выше. В результате оказываемый ими эффект может иметь ту же величину, что и для пептидных гормонов, а, учитывая широкий «биологический спектр» пептидного пула, можно сделать вывод об их важности в регуляторных процессах.

В качестве примера действия через «не свои» рецепторы можно привести геморфины — фрагменты гемоглобина, которые действуют на опиоидные рецепторы, аналогично «эндогенным опиатам» — энкефалину и эндорфину. Доказывается это стандартным для биохимии способом: добавление налоксона — антагониста опиоидных рецепторов, используемого в качестве антидота при передозировке морфина, героина или других наркотических анальгетиков. Налоксон блокирует действие геморфинов, что и подтверждает их взаимодействие с опиоидными рецепторами.
В то же время, мишени действия большинства «теневых» пептидов не известны. По предварительным данным, некоторые из них могут влиять на работу рецепторных каскадов и даже участвовать в «управляемой гибели» клетки — апоптозе.

Источник: Неизвестные пептиды: «теневая» система биорегуляции

Концепция пептидной регуляции постулирует участие эндогенных пептидов в качестве биорегуляторов в поддержании структурного и функционального гомеостаза клеточных популяций, которые сами содержат и продуцируют эти факторы.

Функции регуляторные пептидов

1. Регуляция экспрессии генов.
2. Регуляция синтеза белка.
3. Поддержание устойчивости к дестабилизирующим факторам внешней и внутренней среды.
4. Противодействие патологическим изменениям.
5. Препятствие возрастным изменениям.

Короткие пептиды, выделенные из различных органов и тканей, а также их синтезированные аналоги (ди-, три_, тетрапептиды) обладают выраженной тканеспецифической активностью в органотипической культуре тканей. Воздействие пептидов приводило к ткнеспецифиеской стимуляции синтеза белка в клетках тех органов, из которых эти пептиды были выделены.

Источник:
Хавинсон В.Х., Рыжак Г.А. Пептидная регуляция основных функций организма // Вестник Росздравнадзора, № 6, 2010. С. 58-62.

Регуляторные пептиды представляют собой короткие цепочки, включающие от 2 до 50—70 аминокислотных остатков, а более крупные пептидные молекулы принято относить к регуляторным белкам. РП синтезируются во всех органах и тканях организма, но практически все они так или иначе влияют на деятельность ЦНС. Многие РП вырабатываются и нейронами, и клетками периферических тканей. К настоящему времени обнаружено и описано не менее сорока семейств РП, каждое из которых включает от двух до десяти представителей пептидов.
РП нельзя относить исключительно к гормонам. Одни из них являются медиаторами или соседствуют в синаптических окончаниях с классическими медиаторами непептидной природы, выделяясь как совместно, так и раздельно. Другие РП действуют на группы клеток, расположенные вблизи от места секреции, т. е. являются модуляторами. Третьи РП распространяются на большие расстояния, регулируя функции различных систем организма, — это классические гормоны. Примерами таких гормонов могут быть окситоцин, вазопрессин, АКТГ, либерины и статины гипоталамуса, но для РП характерно воздействие не на один орган-мишень, а одновременно на многие системы организма. Вспомните о том, что стимулятор сокращения гладкой мускулатуры окситоцин одновременно является блокатором памяти, а регулятор функций коры надпочечников — АКТГ — усиливает внимание, стимулирует обучение, подавляет потребление пищи и
половое поведение. Свойство РП одновременно влиять на целый ряд физиологических процессов получило название полимодальности. Все РП в той или иной степени обладают полимодальными эффектами. В том, что нейропептиды обладают множественными воздействиями на организм, заключен глубокий смысл. В случае возникновения какой-либо жизненной ситуации, требующей сложной ответной реакции организма, РП, дйствуя на все системы, позволяют оптимальным образом отреагировать на воздействие. Например, небольшой РП тафцин постоянно вырабатывается в кровяном русле. Тафцин — мощный стимулятор иммунитета, однако одновременно он действует и на ряд структур мозга, оказывая психостимуляционный эффект. Таким образом, в опасной ситуации усиленная выработка тафцина приводит и к улучшению работы мозга, и к усилению иммунитета. Первое воздействие тафцина позволит лучше среагировать на опасность и попытаться избегнуть ее или успешно противостоять ей, а усиление иммунитета необходимо для того, чтобы уменьшить последствия травм, полученных при контакте с врагом или жертвой.
Велика роль РП в реакции организма на неблагоприятные воздействия. Выше уже были представлены сведения о пептидах гипоталамуса и гипофиза и их значении в формировании реакции на стрессогенные воздействия. Кроме того, защитным воздействием при стрессе обладают эндогенные пептидные опиоиды, к которым относят пептиды нескольких групп: эндорфины, энкефалины, динорфины и др. Структура пептид-пептидных опиоидов такова, что они могут взаимодействовать с опиатными рецепторами различных классов, расположенных на наружной мембране клеток практически всех органов, и в том числе с рецепторами нейронов. Эти пептиды способствуют созданию положительных эмоций, хотя в больших дозах могут подавлять двигательную активность и исследовательское поведение.
Связываясь с опиатными рецепторами, опиоидные пептиды приводят к снижению болевых ощущений, что очень важно при воздействии на организм неблагоприятных факторов.
Однако можно привести примеры других регуляторных пептидов, которые являются медиаторами проведения информации от болевых рецепторов в мозг. Усиленная выработка таких пептидов в организме или их введение в организм извне приводит к усилению болевых ощущений.
Обнаружено, что целый ряд РП выступают как факторы, регулирующие цикл сон — бодрствование, причем одни пептиды способствуют засыпанию и увеличивают продолжительность сна, а другие, напротив, поддерживают мозг в активном состоянии.
Как увеличение, так и уменьшение выброса регуляторных пептидов может лежать в основе целого ряда патологических состояний, в том числе связанных с нарушениями функций мозга. Выше уже говорилось о том, что тиреолиберин — эффективный антидепрессант, но в больших количествах он может привести к возникновению маниакальных состояний. Мелатонин, напротив, - фактор, способствующий возникновению депрессии.
Несомненно, что нарушение в обмене некоторых РП лежит в основе заболевания шизофренией. Так, у больных в крови заметно повышен уровень некоторых опиоидных пептидов, а пептиды других классов (холецистокинин, дез-тирозил-гамма-эндорфин) обладают явным антипсихотическим эффектом.
Имеются сведения о том, что избыток некоторых РП может провоцировать судорожные состояния, тогда как другие РП обладают противосудорожными эффектами.
Очень велика роль РП и рецепторов к ним в генезе таких распространенных в наше время патологических состояний, как алкоголизм и наркомания. Ведь вводимые наркоманами в организм морфин и его производные взаимодействуют именно с теми рецепторами, которые у здорового человека необходимы для нормальной работы системы эндогенных пептидных опиоидов. Поэтому для лечения наркоманов, в частности, применяются блокаторы опиатных рецепторов.
Важно понимать, что все функции мозга находятся под постоянным контролем пептидной системы регуляции, всю сложность которой мы только начинаем понимать.

Регуляторные пептиды молока Перейти

Источник:
Дубынин В. А. Регуляторные системы организма человека: Учебное пособие для студентов вузов обучающихся по направлению подготовки 510600 Биология и биологич. / В. И. Сивоглазов, В. В. Каменский, М. Р. Сапин. М.: Дрофа, 2003.- 368 с. : ил. ISBN 5—7107—6073 —0.